Las células de cáncer de pulmón de células pequeñas que metastatizan al cerebro se conectan con las neuronas y forman conexiones eléctricas funcionales, llamadas sinapsis, según un estudio dirigido por investigadores de Stanford Medicine. El pulso de señales eléctricas hacia las células cancerosas promueve fuertemente el crecimiento tumoral, descubrieron los investigadores.

Aunque se ha demostrado que se producen interacciones entre neuronas y células cancerosas en cánceres cerebrales primarios (cánceres que se originan en el cerebro en lugar de viajar allí desde otra parte del cuerpo), el estudio es el primero en mostrar una interacción similar con células de cáncer de pulmón.

El descubrimiento destaca la importancia de la señalización neuronal en el crecimiento del cáncer, y la astuta forma en que las células cancerosas se apropian de los procesos celulares para su propio beneficio. También sugiere la posibilidad de nuevas terapias contra el cáncer que interrumpan esta señalización neurona-célula cancerosa, o la reutilización de medicamentos psiquiátricos o neurológicos existentes que afectan la actividad neuronal.

“Hemos observado células cancerosas metastásicas cerca de neuronas en el cerebro”, afirmó la doctora Michelle Monje, profesora de neurología. “Pero aquí demostramos que en el cáncer de pulmón de células pequeñas se forman sinapsis directas, auténticas y electrofisiológicamente funcionales entre las neuronas y las células cancerosas, y estas interacciones son fundamentales para el crecimiento de estas últimas. Cada vez es más evidente que el sistema nervioso desempeña un papel importante en muchos tipos de cáncer”.

Monje, profesora de la Cátedra Milan Gambhir de Neurooncología Pediátrica, comparte la autoría principal del estudio, publicado el pasado septiembre en Nature, con la exinvestigadora posdoctoral Humsa Venkatesh, Ph. D. La doctora Venkatesh es actualmente profesora adjunta de neurología en la Facultad de Medicina de Harvard. La estudiante de la Facultad de Medicina de Stanford Solomiia Savchuk y la doctora Kaylee Gentry, MS, de la Facultad de Medicina de Harvard, son coautoras principales del estudio.

Un nuevo enfoque para la investigación del cáncer

“Comprender la influencia emergente de la actividad neuronal ha transformado nuestra perspectiva sobre los cánceres de origen cerebral, y ahora nos entusiasma ampliar este conocimiento a un grupo completamente nuevo de neoplasias malignas”, comentó Venkatesh. “Por primera vez, descubrimos que los cánceres metastásicos se integran con los circuitos neuronales. Este descubrimiento tiene una clara relevancia clínica y abre nuevas y prometedoras vías de tratamiento”.

Los investigadores colaboraron con el doctor Julien Sage, experto en cáncer de pulmón de células pequeñas, profesor de pediatría y genética, y titular de la Cátedra Elaine y John Chambers en Cáncer Pediátrico. Su laboratorio publicó resultados en 2023, que demuestran que las células de cáncer de pulmón de células pequeñas en el cerebro no solo empiezan a emular a las neuronas circundantes (desarrollando protuberancias largas y delgadas llamadas axones y volviéndose menos redondeadas), sino que también reclutan a otras células cerebrales, llamadas astrocitos, para que secreten factores protectores que normalmente promueven la supervivencia de las neuronas en desarrollo.

El trabajo de Monje y Venkatesh ahora muestra que las células hacen más que simplemente disfrazarse de neuronas: forman conexiones funcionales que las ayudan a crecer.

“El cáncer de pulmón de células pequeñas sigue siendo uno de los tipos de cáncer más letales en humanos”, resaltó Sage. “Estoy entusiasmado con este trabajo porque ofrece nuevas vías terapéuticas para inhibir el crecimiento de las metástasis cerebrales, incluyendo moléculas que se han utilizado con seguridad en pacientes con trastornos neurológicos”.

El cáncer de pulmón de células pequeñas representa el 15% de todos los cánceres de pulmón y causa más de 200.000 muertes en todo el mundo cada año. Más de la mitad de estos cánceres ya han metastatizado en el momento del diagnóstico, y con mayor frecuencia estas metástasis se producen en el cerebro. Se originan en una célula neuroendocrina que libera hormonas en respuesta a señales del sistema nervioso. Por lo tanto, estas células presentan similitudes con las neuronas y las células endocrinas, y son un componente fundamental de la comunicación entre los tipos de tejidos del cuerpo.

Monje y los investigadores de su laboratorio han dedicado los últimos 15 años al estudio de los gliomas, un tipo de cáncer cerebral primario, entre los que se incluye un tumor cerebral pediátrico poco común y rápidamente mortal, conocido como glioma pontino intrínseco difuso. Sus descubrimientos sobre el papel crucial de la señalización neuronal en el crecimiento del cáncer cerebral impulsaron el campo de la neurociencia del cáncer.

“Hemos descubierto que el sistema nervioso es crucial para impulsar el crecimiento y la progresión de los cánceres cerebrales primarios”, dijo Monje. “Humsa se preguntó cómo los nervios pulmonares podrían influir en la fisiopatología del cáncer de pulmón de células pequeñas, que presenta ciertas características neuronales, y cómo las interacciones con las neuronas cerebrales podrían facilitar y promover el crecimiento de las metástasis cerebrales”.

Efecto sobre el crecimiento tumoral

Venkatesh y Savchuk utilizaron un modelo de cáncer de pulmón de células pequeñas en ratones de laboratorio, desarrollado en el laboratorio de Sage. Descubrieron que interrumpir la señalización de uno de los dos nervios vagos que van del cerebro a los pulmones antes de inducir el desarrollo del cáncer de pulmón tuvo un efecto notable en su desarrollo y crecimiento. En algunos casos, no se formó ningún tumor primario y ningún animal experimentó metástasis hepática. En cambio, los animales de control desarrollaron múltiples tumores pulmonares y metástasis hepáticas.

“Observamos un profundo efecto en la carga tumoral de los animales”, afirmó Venkatesh, “desde el inicio del tumor hasta su propagación”.

El bloqueo de la función del nervio vago después de la formación de los tumores desaceleró el crecimiento de los tumores en etapa temprana, pero tuvo poco efecto en los cánceres más avanzados, lo que sugiere que el impacto de la señalización nerviosa es más importante durante el inicio y el desarrollo de la enfermedad y menos importante para el mantenimiento del tumor.

Los investigadores, incluyendo la investigadora posdoctoral Fangfei Qu, Ph. D., analizaron posteriormente el crecimiento de cánceres de pulmón microcíticos de ratones y humanos implantados en el cerebro de ratones de laboratorio. Descubrieron que los tumores originados por células cancerosas implantadas cerca de neuronas se infiltraban con neuronas y se dividían con mayor rapidez que los tumores con menor afectación neuronal. Estudios de biopsias cerebrales de nueve pacientes con cáncer de pulmón microcítico metastásico mostraron resultados similares: los axones neuronales se entremezclaban con células cancerosas, y estas células se replicaban con mayor rapidez que las de las regiones del tumor sin axones.

Los investigadores utilizaron una técnica llamada optogenética para estimular neuronas en la corteza cerebral de animales vivos. La optogenética fue desarrollada por el doctor Karl Deisseroth, profesor de la Cátedra DH Chen, profesor de bioingeniería, psiquiatría y ciencias del comportamiento e investigador del Instituto Médico Howard Hughes.

“Al estimular estas neuronas, el cáncer de pulmón localizado en la corteza creció mucho y se expandió más”, señaló Venkatesh. “Investigaciones posteriores demostraron que parte de este crecimiento está mediado por factores de crecimiento secretados por las neuronas en respuesta a la estimulación, pero gran parte está mediada por estas sinapsis funcionales entre las células cancerosas y las neuronas”.

El cultivo conjunto de células en una placa de laboratorio mostró que un fármaco que bloquea la capacidad de las neuronas para enviar señales eléctricas ralentizó la velocidad de crecimiento de las células cancerosas. Además, los genes expresados ​​por las células cancerosas que crecían en tándem con las neuronas, codificaban proteínas implicadas en el desarrollo de sinapsis, lo cual se confirmó en biopsias tumorales del cerebro de pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas.

Finalmente, la microscopía electrónica mostró claramente que las células cancerosas participan estructuralmente en sinapsis con neuronas, y los estudios electrofisiológicos confirmaron que una subpoblación de células cancerosas genera una corriente eléctrica a través de sus membranas en respuesta a la señalización de sus neuronas asociadas. Un fármaco anticonvulsivo que interfiere con la señalización sináptica redujo significativamente el crecimiento de células cancerosas y la carga tumoral en ratones con cáncer de pulmón de células pequeñas, en comparación con los animales de control.

“Como médico clínico, me resulta conmovedor pensar en todas las maneras en que el cáncer se aprovecha del paciente y cuánto de esta fisiopatología aún nos queda por comprender”, expresó Monje. “La comunicación eléctrica que impulsa esta despolarización de la membrana desencadena algún tipo de señalización sensible al voltaje y promueve el crecimiento de una forma en la que, como oncólogos, no hemos reflexionado lo suficiente. Pero ahora conocemos una dirección importante que debemos seguir para lograr terapias efectivas para estos cánceres actualmente intratables”.

Contribuyeron al trabajo investigadores del Brigham and Women’s Hospital, la Facultad de Medicina de Harvard, el Centro de Cáncer y Trastornos Sanguíneos del Hospital Pediátrico Dana-Farber en Boston, el Centro Médico Irving de la Universidad de Columbia y el Instituto de Cáncer Dana-Farber.

Fuente: un artículo de Krista Conger publicado en el portal med.stanford.edu

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