Cuando una mujer toma un medicamento, hay muchas probabilidades de que la dosis, la seguridad y la eficacia hayan sido determinadas según estudios que se han realizado mayoritariamente en hombres. Durante décadas la investigación clínica ha marginado a las mujeres de los ensayos, lo que ha generado un vacío de conocimiento sobre cómo los fármacos actúan en el organismo femenino.

Las consecuencias de esta brecha van más allá de la falta de datos. Las mujeres pueden sufrir más efectos adversos, presentar más problemas de eficacia o tener menos información en general sobre cómo les afectan los medicamentos.

Seis expertas analizan cuál es la magnitud del problema: Gemma Parramon, portavoz de la Sociedad Española de Psiquiatría y Salud Mental; Ana González-Pinto, directora científica del Área de Salud Mental del Ciber (Cibersam); Leticia Fernández Friera, miembro del comité científico del proyecto Mujer y Corazón de la Sociedad Española de Cardiología; Antonia Agustí, presidenta de la Sociedad Española de Farmacología Clínica; Estela Moreno, secretaria del Grupo de Farmacia Oncológica (Gedefo) de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria, y Raquel Varas, responsable de Campañas Sanitarias del Consejo de Colegios de Farmacéuticos.

Desde mediados del siglo XX, las mujeres fueron sistemáticamente excluidas de los ensayos clínicos. Ana González-Pinto (Cibersam) explica que las razones son diversas, pero una principal fue el deseo de evitar riesgos fetales en el caso de que las participantes quedaran embarazadas, lo que dejó a las mujeres en una clara situación de desventaja en cuanto a los avances médicos: “Nos pusieron en una posición de inferioridad en términos de salud”, afirma.

El año 1977 fue un punto de inflexión. La crisis de la talidomida, el fármaco para las náuseas que provocó malformaciones congénitas en miles de bebés, llevó a la agencia reguladora estadounidense FDA a recomendar que las mujeres en edad fértil no participaran en los ensayos. “Esta medida, aunque bien intencionada, derivó en su exclusión generalizada de la investigación médica durante décadas”, lamenta la psiquiatra Gemma Parramon.

“Medicina biquini”

Pero no solo se trató de proteger a la descendencia. Parramon señala que predominaba una visión reduccionista de las diferencias biológicas entre sexos, conocida como “medicina biquini”, según la cual las únicas diferencias entre hombres y mujeres residen en sus aparatos reproductores. Esta concepción errónea contribuyó a que no se considerara necesaria la presencia de mujeres en los estudios.

Otro factor clave fue la percepción de que los ciclos hormonales femeninos podrían interferir con los resultados de los estudios, lo que añadiría complejidad y elevaría los costos de la investigación. “Aunque este argumento es científicamente cuestionable, reforzó la exclusión de las mujeres en los ensayos durante años”, revela Parramon.

Como consecuencia, los hombres fueron considerados la norma en la investigación médica, extrapolando los resultados obtenidos en ellos al otro 50% de la población, sin tener en cuenta las diferencias biológicas entre sexos.

Fue necesario esperar hasta la década de 1990 para que los reguladores comenzaran a promover una participación más equitativa de las mujeres en la investigación clínica. En 1993, Estados Unidos aprobó una ley que obligaba a incluir mujeres en los estudios financiados con fondos federales. En Europa, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) emitió en 1997, directrices orientadas a fomentar la inclusión femenina en los ensayos clínicos.

Sin embargo, como advierte Parramon, no fue sino hasta principios de los 2000 que estas medidas se implementaron de manera más rigurosa. Desde entonces, tanto la EMA como su homóloga estadounidense, la FDA, han impulsado normativas que exigen una representación equitativa de mujeres en los ensayos clínicos y la desagregación de los resultados por sexo.

Situación actual

Hoy en día, la farmacóloga Antonia Agustí sostiene que el único criterio de exclusión basado en el sexo que aún persiste en muchos ensayos clínicos afecta a las mujeres en edad fértil que no usan métodos anticonceptivos efectivos.

No obstante, la cardióloga Leticia Fernández Friera subraya que hay que tener en cuenta los factores sociales. La educación de las mujeres sobre la importancia de participar en los ensayos clínicos ha sido limitada, y en ocasiones, enfrentan más dificultades logísticas para involucrarse en los estudios. A pesar de ello, reconoce que “la situación está mejorando”.

La menor representación femenina en los estudios médicos tiene un impacto significativo en el caso de los fármacos. “Aún hay una importante falta de información sobre el efecto de los medicamentos en las mujeres; una deficiencia que se extiende a todas las áreas terapéuticas”, asegura la experta del Consejo de COF Raquel Varas. Señala que pese a los esfuerzos para mejorar esta situación, la información disponible sigue siendo limitada.

Esta brecha de conocimiento es especialmente crítica en situaciones como el embarazo y la lactancia. Parramon corrobora que la falta de datos sobre la seguridad de los medicamentos durante la gestación “obliga a muchas mujeres a tomar decisiones médicas sin suficiente respaldo científico”.

Desde la preclínica

El problema comienza en la preclínica. En muchos estudios no se especifica el sexo de las células que se utilizan y la mayoría de los animales de experimentación son machos, lo que implica que no se consideran las diferencias biológicas entre sexos desde el inicio del desarrollo de los fármacos, alerta la psiquiatra.

Ya en los ensayos, la subrepresentación femenina persiste, especialmente en las fases I y II, donde la participación de mujeres es solo del 30%. La farmacéutica hospitalaria Estela Moreno indica que, aunque no hay una exclusión sistemática de las mujeres en las fases II y III, continúan estando subrepresentadas.

Otro problema adicional es que muchos ensayos clínicos no desagregan los datos por sexo y género, lo que complica aún más el análisis de las diferencias en la respuesta a los tratamientos. “Aunque se han comenzado a publicar, todavía no es una práctica estándar. Por ejemplo, en el caso de la oncología, solo un pequeño porcentaje de los ensayos analiza las diferencias por sexo, a pesar de que se sabe que existen variaciones significativas en la eficacia y seguridad de los tratamientos”, explica Moreno.

La farmacéutica hospitalaria comprende que hacer pública la información desglosada por sexo debería ser una práctica habitual, ya que permitiría ajustar las dosis y personalizar estrategias terapéuticas, y mejorar así la seguridad y eficacia de los tratamientos.

Qué es desagregar

“Desagregar no significa solo informar cuántas mujeres y cuántos hombres han participado en un estudio, sino analizar los datos por separado, según sexo y género“, matiza Parramon. Apunta que, si se revisan los estudios de los últimos fármacos lanzados al mercado, en muchos casos los datos no están desglosados de manera adecuada.

La falta de estos datos también perjudica a los hombres. Un medicamento que presenta problemas de seguridad en mujeres puede ser retirado del mercado, a pesar de ser eficaz y seguro en hombres. De la misma manera, un fármaco que no demuestra suficiente eficacia en hombres puede no llegar a comercializarse, aunque pueda ser seguro y efectivo en mujeres.

En cardiología la práctica de desglosar los resultados por sexo es más habitual, reconoce Fernández Friera, “porque a menudo los resultados científicos pueden variar y su interpretación puede ser distinta. De hecho, los puntos de corte para considerar determinados factores de riesgo pueden cambiar”. Aun así, todavía queda un largo camino por recorrer en medicina cardiovascular, “ya que, en muchos ensayos, los resultados de los fármacos se expresan en términos generales, sin considerar estas diferencias”.

Diferencias según el sexo

El sexo es un modificador importante de la fisiología y la enfermedad a través de regulaciones genéticas, epigenéticas y hormonales, advierte Varas. A su vez, variables como la actividad hormonal, el peso y la distribución de la grasa corporal influyen en la farmacocinética y farmacodinámica de los medicamentos, en su biodisponibilidad y resultados terapéuticos.

La experta del Consejo resalta que después de ajustar según el tamaño corporal y la edad, la tasa de filtración glomerular (proceso por el cual los riñones filtran la sangre, eliminando desechos y exceso de agua para producir orina) en mujeres respecto a los hombres es un 10% inferior. Esta diferencia relacionada con el aclaramiento renal se ve amplificada por las variaciones en la actividad de las enzimas hepáticas metabolizadoras: las mujeres tienen una actividad disminuida de CYP1A2, CYP2E1 y UGT, y una actividad intensificada de CYP2A6, CYP2B6 y CYP3A4.

Asimismo, la mayor proporción de grasa corporal provoca que, por lo general, tengan una mayor exposición sistémica a los fármacos cuando reciben las mismas dosis que los hombres.

Uno de los principales vacíos en la investigación farmacológica es el impacto de las hormonas. Las variaciones en los niveles de estrógenos y progesterona durante el ciclo menstrual, y los cambios como el embarazo, la menopausia y el uso de anticonceptivos pueden modificar la absorción, distribución y eliminación de los medicamentos, afectando a su eficacia y seguridad. Sin embargo, los ensayos clínicos rara vez analizan cómo los cambios hormonales influyen en la respuesta a los fármacos.

Durante el embarazo, los cambios fisiológicos, como el aumento del volumen sanguíneo, pueden modificar también el metabolismo de los medicamentos. Parramon destaca que, aunque existe evidencia de estas diferencias en el caso de los psicofármacos, echa en falta investigación que aborde cuestiones clave, como el impacto de la menopausia en la farmacocinética y la farmacodinámica de estos medicamentos.

Fármacos que actúan diferente

González-Pinto añade: “Las mujeres responden de manera diferente a muchos psicofármacos, pero los datos siguen siendo limitados”. Un ejemplo claro es que las mujeres premenopáusicas suelen responder mejor a los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), mientras que los hombres tienden a tener una mejor respuesta a los antidepresivos tricíclicos.

Las expertas hablan de un desconocimiento generalizado del impacto de los medicamentos en las mujeres. Se ha constatado que experimentan más efectos adversos, pero debido a la falta de publicación de datos desglosados por sexo, estos riesgos a menudo pasan desapercibidos.

Si bien, ya pueden encontrarse muchos medicamentos que se sabe que tienen una efectividad o perfil de efectos adversos diferente, Varas señala que este listado incluye antihipertensivos bloqueadores de los canales de calcio, antibióticos, aspirina, antihistamínicos, betabloqueantes, metotrexato, tiazidas, gabapentina, IECA, estatinas, digoxina, opiáceos y benzodiacepinas, así como hierro y antipsicóticos.

La falta de datos en mujeres en enfermedades concretas tampoco tiene que ver con su prevalencia. Entre las áreas con menor representación femenina y mayor necesidad de estudios en mujeres están las enfermedades cardiovasculares, como la hipertensión y los infartos, la oncología y las enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer y la esclerosis múltiple, expone la portavoz de la SEFH.

Paradójicamente, continúa Moreno, ambas enfermedades afectan en mayor proporción a las mujeres, pero no están suficientemente representadas en los ensayos clínicos.

Asimismo, las mujeres tienen una mayor predisposición a enfermedades autoinmunes, pero no se investigan adecuadamente tratamientos específicos para ellas. En el ámbito de la salud mental, las mujeres sufren mayores tasas de depresión, pero el desarrollo de fármacos se ha basado históricamente en modelos masculinos, lo que podría afectar a la eficacia de los antidepresivos en mujeres.

Fuente: un artículo de Naiara Brocal publicado en el portal www.diariomedico.com

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