Manuel Valiente, director del Laboratorio de Metástasis Cerebral del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) desde 2015, ha sido uno de los ganadores de la V edición de los premios Admirables en la categoría de Investigación, entregados dentro del 33 aniversario de Diario Médico.

Este investigador español —que ha recibido el premio en el aniversario que Diario Médico ha celebrado junto a su publicación hermana Correo Farmacéutico, con la colaboración de AbbVie, Bidafarma, Daiichi Sankyo Oncology y Pfizer—, ha sido reconocido como uno de los máximos exponentes en el estudio biológico de la neurociencia de la metástasis cerebral.

Nacido en Zaragoza, Manuel Valiente se forma en Medicina Veterinaria por la Universidad de Zaragoza, donde recibió el Premio Extraordinario y el Segundo Premio Nacional. Entre 2004 y 2009 realiza en el Instituto de Neurociencias de Alicante su tesis doctoral, por la que obtiene el Premio Extraordinario de Doctorado. Del 2010-2014, concluye su formación con un posdoctorado en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nueva York en el laboratorio de Joan Massagué, y en 2015 se une al Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) para desarrollar una línea de investigación en metástasis cerebral que actualmente le ha consolidado como un referente internacional. Valiente ha sido autor de publicaciones en las principales revistas científicas en las áreas de neurociencia y de cáncer, y varios de sus hallazgos se han trasladado a ensayos clínicos. Sus investigaciones han sido premiadas con reconocimientos nacionales e internacionales.

La metástasis, “bestia negra” de la enfermedad tumoral, y más concretamente de la cerebral, se encuentra en el punto de mira de este valiosísimo investigador que unió sus conocimientos en neurociencia y en biología del cáncer a través de la influencia de los que considera sus “maestros de vocación”: el neurocientífico Óscar Marín —ahora en el King’s College de Londres—, y el investigador experto en metástasis, Joan Massagué, en el Memorial Sloan Ketternig Cancer, de Nueva York.

«Creo, sin lugar a dudas, que la principal persona que justifica que sea científico es Óscar Marín. Estudié la carrera de Veterinaria y estaba totalmente enfocado a ser clínico de animales. Hice prácticas, pero no lo vi claro. Cuando fui a su laboratorio, entonces en el Instituto de Neurociencias de Alicante, lo tuve clarísimo. Descubrí mi necesidad de entender el cerebro, órgano terriblemente complejo. Después, en mi paso por el Laboratorio de Joan Massagué, en Nueva York, descubro algo que realmente me apasiona: cómo un tumor localizado en una parte del organismo se disemina hasta llegar, concretamente, a un órgano tan diferente como es el cerebro y es capaz de encontrar las vías para colonizarlo originando, incluso, que no funcione correctamente. Ahora estamos entendiendo esas implicaciones y empezando a desarrollar proyectos sobre la neurociencia de la metástasis cerebral».

Centrado además en conseguir dianas terapéuticas que actúen sobre la micrometástasis cerebral de forma que fuera posible prevenir el desarrollo de macrometástasis, este investigador no olvida que estas lesiones son capaces de mermar totalmente la calidad de vida de los pacientes —en realidad pueden afectar a todas las esferas de su vida—, por lo que también considera importante escuchar y tener en cuenta la información que aportan los pacientes sobre sus necesidades reales.

De hecho, desde la Red Nacional de Metástasis Cerebrales (RENACER), primera organización de estas características en España y de la que Valiente es cofundador, es posible acelerar la traducción de los hallazgos de laboratorio a la aplicación clínica a través de la estrecha colaboración entre laboratorios de investigación-biobanco-hospitales de toda España. En ella, también se escucha la voz de los afectados para conocer sus necesidades clínicas a través del Grupo Español de Pacientes con Cáncer (GEPAC).

Autor de numerosos estudios publicados en prestigiosas revistas como Cancer Cell, Nature Medicine, Nature Methods, Cancer Discovery, EMBO Molecular Medicine, entre otros, uno de los últimos descubrimientos de su equipo se ha centrado en una nueva diana dirigida hacia astrocitos, la silbinina, a través de la que se pretende bloquear la metástasis cerebral.

A pesar de esta brillante trayectoria científica, Valiente sigue persiguiendo sueños. Profesionalmente aspiraría al menos, «que uno de los dos ensayos que actualmente tenemos en marcha en el CNIO funcionara. Con eso, ya me jubilaba», señala entre risas. Tienen, por una parte, un potencial agente de eliminación de las metástasis cerebrales y, además, un biomarcador y un fármaco que podría hacer que patologías tumorales cerebrales fueran sensibles a radioterapia. El objetivo: que la metástasis cerebral deje de ser una necesidad real no cubierta, incluso abriendo posibilidades a estrategias preventivas.

Pregunta. ¿Considera que en metástasis cerebral se ha iniciado el camino para que esta enfermedad deje de ser una necesidad no cubierta?

Respuesta. En 2010, cuando acabé el doctorado y comencé a trabajar en este ámbito, se publicaron dos estudios sólidos en los que se empezaba a poner encima de la mesa modelos experimentales de metástasis cerebral. En ese momento, los pacientes eran excluidos, de manera inmediata, de todos los ensayos clínicos porque tenían muy mal pronóstico; era como una “sentencia de muerte”, algo insalvable. ¿Qué es lo que ha cambiado? Han empezado a salir fármacos increíbles con los que se cambia el curso de la enfermedad. Por ejemplo, en melanoma metastático, los pacientes ahora viven muchos años. Pero, lo que se está observando es que, en esas enfermedades, donde hay una mejoría, no es nada infrecuente que, de repente, aparezca una recaída y la recaída empiece en cerebro.

La metástasis cerebral, un fenómeno que podría ser ignorado, porque anteriormente había otras prioridades que limitaban la supervivencia, ahora puede aparecer como el problema fundamental de muchos pacientes, el principal escollo para que pueda seguir siendo respondedor. Así, desde hace aproximadamente unos cinco años, hay ensayos donde se admite a pacientes con metástasis cerebrales y se están diseñando ensayos específicamente para pacientes con metástasis de recaídas para probar anticuerpos conjugados con quimioterapia, por ejemplo.

Pregunta. El cerebro, ¿sigue siendo el órgano más enigmático tanto biológica como funcionalmente?

Respuesta. Diría que sí. El problema del cerebro es que requiere un tipo de análisis que no necesariamente viene dado por una definición estructural visible: las conexiones neuronales, el procesamiento de la información, la activación de las distintas zonas cerebrales. Es un órgano interconectado que además se nutre de lo que ocurre a nivel sistémico, así como de los sentidos y de la experiencia. Creo que en la complejidad del cerebro hay un nivel, el procesamiento de la información, que desconocemos hoy en día. Y no solo en relación con enfermedades tumorales, sino también neurodegenerativas o mentales.

La enfermedad enseña mucho de lo terrible o lo maravilloso que puede ser algo. Lo que es capaz de hacer un cerebro enfermo es terrible. Pero, a la vez, ese mismo órgano puede hacer cosas maravillosas. Esa dualidad es muy atractiva y, por supuesto, entender las bases celular y molecular de todo ello es fascinante. ¿Llegaremos a entenderlo alguna vez? Creo que sí, teniendo en cuenta el avance que ha habido en el conocimiento del cerebro en comparación con hace 20 años. El desarrollo tecnológico —la inteligencia artificial, el procesamiento computacional— es increíble y está muy relacionado con las llamadas redes neuronales. Creo que su compresión es cuestión de tiempo.

Pregunta. Según su hoja de ruta, ¿cuál sería el objetivo concreto de una investigación?

Respuesta. Mi trabajo es entender aspectos de relevancia en metástasis cerebral. Para ello tengo modelos experimentales, sé qué necesidades clínicas existen —hecho muy importante porque es lo que nos guía— y, a partir de ahí, diseñamos proyectos de investigación que parten de una hipótesis. Pero, considero que lo importante es que el experimento sea lo más resolutivo posible; es decir, tan importante es encontrar algo que sea un sí como algo que sea un no, porque si es un no, se cierra una puerta y sigues por otra. De lo contrario, no puedes avanzar.

En una charla en un congreso de estudiantes de Medicina, les decía que en una enfermedad tan importante como es la metástasis cerebral, el médico ve a pacientes concretos, les acompaña a medida que avanza la enfermedad e incluso les puede curar. Como investigador es muy poco probable que acabes trasladando lo que estás haciendo en el laboratorio a la clínica. Pero, si tienes la suerte de que algo ocurra, el beneficio puede ser no ya en un paciente ni en cien; puede ser en mil o cien mil pacientes. La recompensa es brutal.

Aunque es difícil llegar, hay opciones. En estos momentos, en nuestro laboratorio hay dos ensayos clínicos en marcha. Llegar hasta este punto, por supuesto, ya es algo súperexcepcional porque es muy complejo. Trabajamos con ratones o con células y vamos escalando en complejidad hasta llegar a los pacientes, mucho más complejos y heterogéneos sobre todo en cáncer. Las posibilidades de llegar al ensayo clínico —y a sus fases 1, 2 y 3— es una carrera a muy largo plazo. Simplemente, llegar al primer escalafón de la potencial traslación clínica ya es una satisfacción y el sueño es llegar a la clínica. No obstante, lo importante es que existen algunas opciones y están en marcha.

Pregunta. ¿Por qué hay determinados tumores primarios que eligen el cerebro para hacer metástasis?

Respuesta. Está claro que hay tumores que tienen una predilección por el cerebro. El cáncer de pulmón, desde luego, es la principal fuente de metástasis cerebral. Ahora que tenemos esta red nacional RENACER de metástasis cerebral, observamos que más de la mitad de los casos se derivan de pulmón, seguido de mama y melanoma. Colorrectal está emergiendo, así como el renal, aunque también hay cánceres que no se citan como fuente de metástasis, como el de próstata o páncreas, y que están ahí. Dentro de lo que es enfermedad metastática cerebral existen diferentes subenfermedades, pero no hemos alcanzado todavía el nivel de conocimiento para meternos en estos subtipos patológicos.

Es obvio que existen patologías que debutan con metástasis en cerebro, como suele ocurrir en el cáncer de pulmón. El paciente se encuentra raro, tiene síntomas o aparece algún signo; le diagnostican un tumor en el cerebro, pero luego siguen estudiando y encuentran cáncer en otro órgano. En el caso del cáncer de mama, después de todos los tratamientos y con enfermedad controlada, puede desarrollarse, a largo plazo, metástasis en el cerebro. Esas patologías son enfermedades diferentes. Después está la forma en que se inicia en el cerebro: hay pacientes que debutan con veinte metástasis y otros que solo presentan una.

Pregunta. Diseminación, colonización a otros órganos, ¿forman parte de los nuevos proyectos sobre neurociencia de la metástasis?

Respuesta. Comprender y descifrar cómo el cáncer se disemina, llega concretamente a un órgano tan diferente como es el cerebro y es capaz además de encontrar las vías para colonizar un órgano e incluso provocar que no funcione adecuadamente es esencial.  Empezamos a entender y a desarrollar proyectos donde estudiamos la neurociencia de la metástasis cerebral, un concepto que puede parecer muy sofisticado pero muy obvio.

Uno de los aspectos relacionados con la elevada mortalidad derivada de la metástasis no es la carga tumoral que tienes en el órgano sino el efecto que tiene ese tumor sobre la función de los órganos. En el caso del cerebro, se relaciona con efectos neurocognitivos, ya que hay pacientes que tienen una sintomatología grave y otros, sin embargo, más escasa.

Se considera que, de cada diez pacientes con metástasis cerebral, cuatro o cinco tienen alteraciones cognitivas, es decir, que el cerebro no les funciona adecuadamente. Ello supone un gran impacto en la calidad de vida; ya no es solo que padezcas un cáncer, con todo lo que eso implica, sino que un órgano que gobierna todo no está funcionando adecuadamente. El impacto se traduce en no poder conducir o no poder interaccionar de la misma forma con el resto de personas. Así, entender y desvelar por qué hay pacientes que sí tienen esta afectación frente a otros que no la tienen es un aspecto relevante.

Pregunta. ¿Qué papel juega el entorno tumoral global?

Respuesta. Este fenómeno también se ha ignorado porque hasta ahora hemos tenido una visión muy centrada en la célula tumoral que, por supuesto, es importante. Pero, si queremos entender la metástasis es necesario estudiar el entorno. Debemos considerar al cáncer como lo que es: una enfermedad sistémica que implica el microambiente local. En estos momentos, ya se habla del microambiente y del macroambiente; por ejemplo, cómo un tumor en el cerebro puede afectar a la función del hígado o de la musculatura. Se está iniciando una visión más holística del cáncer, absolutamente necesaria porque los datos de la clínica señalan que es así.

Pregunta. ¿Existen “ventanas de oportunidad terapéutica” para prevenir la metástasis cerebral?

Respuesta. En estos momentos, muchos de los proyectos que estoy solicitando hablan de prevenir la metástasis, teniendo en cuenta que, a nivel clínico, las técnicas actuales evalúan no solo mutaciones sino también aspectos relacionados con la epigenética. En tumores primarios y a nivel epigenético, se ha observado que es posible predecir qué tipo de tumor de pulmón, por ejemplo, va a generar metástasis en cerebro. Incluso se ha visto que con biopsia líquida se pueden estudiar marcadores en sangre que permiten predecirlo. Todavía es muy incipiente, pero ya está comenzando. Esto es importante y se está viendo que podría ser posible; todavía es pronto, pero ya está encima de la mesa.

Lo que ahora hace falta es tratar de saber qué es lo que queremos inhibir. No sabemos si, por ejemplo, esas células metastásicas ya están en el cerebro y lo que ocurre es que no “han dado la cara”. No es lo mismo actuar contra unas células que ya están ahí que contra unas células que crees que van a salir de un tumor. Lo que estamos observando es que en el proceso de colonización hay una fase muy inicial que provoca que la célula tenga que cambiar un poco su comportamiento activando una serie de mecanismos. Afortunadamente, muchos de estos mecanismos tienen dianas terapéuticas, lo que hemos explorado con inhibidores para valorar la posibilidad actuar sobre micrometástasis para evitar así un desarrollo de macrometástasis, que son las clínicamente relevantes. Esta es la estrategia que pretendemos explorar desde el punto de vista preventivo.

También estamos observando que hay “ventanas de oportunidad” para aplicar estas terapias preventivas en entornos clínicos que son realistas. Por ejemplo, estamos analizando que el mecanismo de iniciación de la metástasis después de la cirugía se basa en los mismos mecanismos del comienzo de la metástasis inicial. Parece posible aplicar algunas de las drogas, fármacos que se usan para prevenir el inicio de la metástasis, al inicio de la recaída. La idea es comprobar si es posible llegar a explotar esta estrategia, hacer ensayos de estas características para testar terapias preventivas.

Pregunta. Dice que es constante, trabajador y ambicioso, pero también destila humildad y modestia. ¿Son cualidades esenciales para ser investigador?

Respuesta. A mi juicio, para desarrollar el proceso de la investigación, hay que tener constancia. Es fundamental. Si alguien es “ultrabrillante” pero se derrumba cuando un experimento que lleva pensando y dando vueltas durante cinco meses no sale, jamás va a hacer carrera.

La constancia viene dada, por supuesto, por una motivación absoluta por lo que estás haciendo; no por lo que cobras, no por las condiciones, no por la estabilidad que te aporta un trabajo. Lo tienes que hacer porque te gusta y te apasiona. Esto es importante pero también complicado, sobre todo para las nuevas generaciones. Sin embargo, es maravilloso ver que la gente va avanzando en una investigación; que lleva trabajando en un proyecto cinco o seis años, y que finalmente se convierte en algo importante por las posibilidades que ofrecen sus resultados. Es simplemente maravilloso.

Fuente: una entrevista publicada en el portal www.diariomedico.com

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