El glioblastoma es un cáncer cerebral incurable que mata a la mayoría de los pacientes, menos de dos años después del diagnóstico. La enfermedad es difícil de tratar en gran medida porque cada tumor contiene múltiples tipos de células. El cáncer cerebral agresivo también puede diferir enormemente entre pacientes, tanto que los investigadores debaten si el glioblastoma debe considerarse una sola enfermedad. Un nuevo estudio puede ayudar a aclarar qué impulsa esta importante heterogeneidad y hace que el glioblastoma sea tan mortal.

Los investigadores perfilaron la expresión génica en más de 24.000 células tumorales de 20 pacientes adultos con glioblastoma y ocho pacientes pediátricos, y también analizaron modelos de glioblastoma en el laboratorio. Encontraron cuatro estados celulares de glioblastoma, cada uno de los cuales tiene un programa de expresión génica único, los que juntos ayudan a explicar la gran variación en la enfermedad. Luego, los científicos utilizaron los datos unicelulares para volver a analizar los datos del glioblastoma del Atlas del Genoma del Cáncer e identificaron alteraciones genéticas asociadas con cada uno de los cuatro estados.

Los resultados, publicados en Cell, también muestran que las células son notablemente flexibles o plásticas, es decir, pueden cambiar entre los cuatro estados. Esta capacidad de cambio de forma podría ayudar a explicar por qué estas células cancerosas son tan difíciles de eliminar con medicamentos y contribuir a informar el desarrollo de mejores terapias para el glioblastoma.

La esclarecedora investigación fue dirigida por los primeros coautores: Cyril Neftel, Departamento de Patología del Hospital General de Massachusetts (MGH) y Broad Institute; Julie Laffy, Instituto de Ciencias Weizmann; Mariella Filbin, Departamento de Patología en MGH, Broad Institute y Dana-Farber Institute; Toshiro Hara, Instituto Salk de Estudios Biológicos; y los coautores principales Itay Tirosh, Instituto de Ciencias Weizmann, y Mario Suvà, Departamento de Patología en MGH y Broad Institute.

El estado de la célula

Estudios anteriores sugirieron que las muestras de glioblastoma se dividen en al menos tres subtipos: proneural, clásico y mesenquimatoso, que difieren principalmente por los genes que expresan. Los investigadores también han demostrado que los tumores de glioblastoma casi siempre están formados por más de un subtipo, y que las proporciones de diferentes subtipos en un tumor pueden cambiar con el tiempo y durante el tratamiento. Sin embargo, la mayoría de estos estudios analizaron muestras a granel, donde el material genético de muchas células tumorales se combina y secuencia. Este método proporciona una idea aproximada de los subtipos en un tumor y su abundancia relativa, pero no los detalles más finos.

Para comprender mejor los estados de glioblastoma a nivel celular, los investigadores examinaron las células utilizando la secuenciación de ARN de una sola célula, un conjunto de técnicas genómicas que revelan los perfiles de expresión génica de las células individuales.

“Estamos ubicando los estados celulares individuales y sus alteraciones genéticas asociadas en su contexto de desarrollo y entendiendo qué tipos de células están impulsando la enfermedad”, dijo Suvà, integrante del instituto en el Programa de Epigenómica de Broad, patólogo molecular en el Departamento de Patología de MGH y miembro del Centro de Investigación del Cáncer en MGH. Añadió que este esfuerzo es el mayor estudio de secuenciación unicelular para el glioblastoma hasta la fecha.

Los investigadores descubrieron cuatro programas distintos de expresión génica entre las células, que representan cuatro estados celulares dominantes: similar a un progenitor neural, similar a un progenitor oligodendrocito, similar a un astrocito y similar a un mesenquimal. Los cuatro estados se asemejan hasta cierto punto a los tipos de células cerebrales normales, pero con diferencias importantes que las hacen cancerosas. Estos estados también se correlacionan bien con los subtipos descritos anteriormente en el glioblastoma.

Los cuatro estados estaban representados tanto en tumores adultos como pediátricos, y la mayoría de los tumores contenían células en todos los estados, mientras que la minoría restante tenía células que representaban al menos dos estados. Sin embargo, las proporciones de estados celulares variaron entre los tumores.

Para ver si estas diferencias se debían a la genética, el microambiente circundante al tumor o ambos, los investigadores buscaron genes que estuvieran asociados con tumores que contenían un alto porcentaje de células en un estado celular particular. Determinaron que los impulsores genéticos comunes del glioblastoma (genes que incluyen EGFR, PDGFRA y CDK4) desempeñan un papel en el estado que toma una célula de glioblastoma y cuántas células de ese estado hay en una muestra de paciente. Para uno de los estados, de tipo mesenquimal, también encontraron que el microambiente juega un papel importante.

Cruzando líneas de estado

Si bien la mayoría de las células parecían encajar claramente en uno de los cuatro estados, alrededor del 15% expresó dos programas simultáneamente. “Encontrar muchas células entre dos estados es una fuerte evidencia de que esos estados pueden pasar de uno a otro”, dijo Suvà.

Para probar esta observación, los investigadores inyectaron a ratones células derivadas de un tumor de glioblastoma humano, y cada ratón recibió células que representaban solo un estado. Descubrieron que los tumores resultantes contenían no solo ese estado celular, sino todos los demás estados que estaban presentes en el tumor original, y en aproximadamente las mismas proporciones. Esto sugiere que las células de glioblastoma pueden pasar de un estado a cualquiera de los otros. El equipo llegó a la misma conclusión después de usar códigos de barras genéticos para seguir cómo las células individuales se desarrollaron y cambiaron tanto en un modelo de glioblastoma de ratón como en ratones que albergan células de glioblastoma humano.

Los resultados proporcionan pistas sobre por qué los tratamientos contra el cáncer existentes no logran detener el crecimiento del glioblastoma. “Si comprende que se trata de una enfermedad con múltiples estados que la impulsan, cada uno con su correspondiente gen de cáncer favorito, comprenderá mejor por qué la selección de un gen a la vez ha fallado hasta ahora, y puede asimismo, diseccionar los mecanismos de adaptación y resistencia a terapias”, agregó Suvà.

Los investigadores ahora planean estudiar cómo las terapias actuales afectan cada uno de los cuatro estados y buscar nuevas formas de enfocarse en cada estado.

Fuente: un artículo de Abbey Bigler publicado en medicalxpress.com

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