¿Qué hace que una persona sea más resistente al estrés que otra? ¿Cómo algunas personas aparentemente toman con calma incluso el estrés extremo mientras que otras sucumben a la depresión o los trastornos de ansiedad cuando se enfrentan a un trauma o una tragedia? ¿Podrían explicarlo las diferencias en la estructura o función del cerebro?

Estas preguntas han sido formuladas por científicos sociales durante décadas, y ha surgido una descripción bastante completa de los tipos de características emocionales y conductuales que tienden a describir a una persona “resistente al estrés”: optimista, con un fuerte sistema de apoyo social, la capacidad de encontrar propósito en la vida, o una base en la fe o la espiritualidad, por ejemplo. Estamos frente al perfil de una persona del tipo “vaso medio lleno”, en la lengua vernácula popular.

Más recientemente, la neurociencia ha comenzado a abordar la cuestión de cómo se ve la resiliencia en el cerebro. La esperanza es que la comprensión de los mecanismos neurobiológicos que contribuyen a la resiliencia en los seres humanos conduzca a intervenciones más potentes y mejor dirigidas. Si bien los avances en el tratamiento han sido esquivos, el trabajo reciente ha comenzado a arrojar luz sobre lo que hace que un cerebro sea resistente.

Eric Nestler, M.D., Ph.D., profesor de neurociencia que preside la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai y miembro de la Alianza Dana para Iniciativas Cerebrales, ha hecho del estudio de la resiliencia el enfoque principal de su investigación en neurociencia. “La cuestión de qué impulsa la resiliencia desde el punto de vista neurobiológico o genético ha sido realmente difícil de manejar”, ​​dice.

Eso está empezando a cambiar, aunque de forma incremental. Un hallazgo sorprendente de un trabajo reciente es que, contrariamente a lo que cabría esperar, los cerebros resilientes no se ven muy diferentes a los vulnerables, al menos a nivel de todo el cerebro. En 2016, Martin Teicher, M.D., Ph.D., y sus colegas de la Escuela de Medicina de Harvard / Hospital McLean revisaron unos 30 estudios de imágenes que examinaron a personas que fueron abusadas cuando eran niños, para identificar diferencias en los cerebros de quienes desarrollaron patología psicológica frente a quienes no, y encontraron una arquitectura de red notablemente similar (es decir, conectividad neuronal general) en ambos grupos. El hallazgo fue inesperado y contrario a su hipótesis.

Profundizando para tratar de comprender este resultado desconcertante, el grupo de Teicher utilizó imágenes de tensor de difusión, que mide la integridad de la materia blanca, para analizar la conectividad estructural en 192 adultos jóvenes que habían sido maltratados cuando eran niños, junto con un gran grupo de controles de individuos de la misma edad que no habían recibido maltrato. Estos últimos hallazgos, informados en abril de 2019, mostraron una conectividad reducida en los cerebros de las personas resilientes en comparación con las personas con antecedentes de trastornos psicológicos. Los cambios más destacados se produjeron en la amígdala, una región fuertemente vinculada al aprendizaje del miedo, y sugirió una especie de aislamiento de esta área clave para las reacciones emocionales.

Hugh Garavan, Ph.D., psiquiatra invitado de la Universidad de Vermont que escribió un comentario sobre la investigación, dijo en una entrevista que el trabajo subraya la idea de que “hay marcadores específicos de resiliencia que están por encima de los marcadores de maltrato”. La resiliencia, dice, es una entidad separada y distinta.

Este tipo de datos sugieren un replanteamiento fundamental de la resiliencia, dice Garavan. “Siempre ha existido la suposición implícita de que, si se comprende la enfermedad y su causa, los animales resistentes probablemente padecerán menos de lo que salga mal. Creo que la literatura sobre resiliencia sugiere que ese no es el caso. Más bien, algunas personas tienen recursos adicionales para combatir enfermedades, que no comprendemos”.

A la luz de esto, argumenta que el desarrollo terapéutico debe ir más allá de “simplemente descubrir qué es lo que está mal en el maltrato y cambiar eso, debiendo trabajar para promover el elemento de resiliencia”.

Hacer hincapié en la vulnerabilidad como una “falla de plasticidad”

Los hallazgos encajan con la idea de resiliencia como una progresión activa de eventos. “El principio más importante e interesante es que la resiliencia no es un proceso pasivo”, dice Nestler. Señala estudios con ratones que han examinado el “modelo de derrota social”, en el que los animales se exponen con el tiempo a un estrés severo, lo que resulta en un síndrome bien caracterizado de comportamientos que se consideran comparables a la depresión en humanos. Sin embargo, alrededor de un tercio de los ratones exhiben una resistencia natural.

“No es que los ratones que son resistentes simplemente no muestren los efectos negativos del estrés que se ven en los ratones susceptibles; algunos de esos cambios se ven”, dice. “Pero, con mucho, el fenómeno más predominante es que los ratones resistentes muestran un conjunto adicional de cambios que ayudan al animal a lidiar con el estrés”.

Nestler conceptualiza la vulnerabilidad al estrés en ratones susceptibles como una “falla de plasticidad“. Los individuos vulnerables, ratones o humanos, sufren las consecuencias de un cerebro que ha cambiado en respuesta al estrés o trauma pero que, por razones aún desconocidas, no puede seguir adaptándose de manera que compense esas alteraciones dañinas. Dicho de otra manera, obtienen el lado “malo” de la plasticidad, las adaptaciones inducidas por el estrés, pero no el lado “bueno”, las adaptaciones compensatorias. Esto los deja atrapados en un estado psicológico desordenado.

Un artículo de 2014 publicado en Science por Ming-Hu Han, Ph.D., y sus colegas describe un hermoso ejemplo de resiliencia “activa” desde una perspectiva genética. Han, profesor asistente de farmacología y terapéutica de sistemas en la Escuela Icahn de Mount Sinai, descubrió en un trabajo anterior utilizando el modelo de derrota social que la expresión génica global era muy diferente en ratones resistentes y susceptibles. Por cada 100 genes que cambiaron en ratones susceptibles al estrés, ya sea hacia arriba o hacia abajo, 300 genes cambiaron en ratones resistentes.

“Este fue un hallazgo muy interesante porque significa que los animales resilientes no son realmente insensibles al estrés, sino que utilizan activamente más genes durante el estrés”, dice Han.

Han y su equipo se embarcaron en una misión de investigación para descubrir la causa de estos dramáticos efectos genéticos, y finalmente se concentraron en un canal iónico particular, el canal Ih. La actividad en el canal aumentó notablemente en ratones susceptibles, pero, para sorpresa de los investigadores, aumentó aún más en ratones resistentes. Continuaron identificando un canal de potasio que media el aumento de la actividad del canal Ih solo en animales resistentes. Este trabajo sugiere un claro mecanismo neurobiológico subyacente a la resiliencia y demuestra elegantemente la naturaleza activa de la resiliencia a nivel molecular.

El hallazgo atrajo la atención del entonces director del Instituto Nacional de la Salud Mental en los EE. UU. (NIMH), Thomas R. Insel, M.D., quien en un comunicado destacó su potencial para “tener pistas sobre futuros antidepresivos que actuarían a través de este mecanismo de resiliencia contradictorio”.

El grupo de Han también demostró que la lamotrigina, un fármaco utilizado para tratar episodios depresivos en el trastorno bipolar, aumentaba la actividad del canal Ih en animales susceptibles al estrés, haciéndolos efectivamente resistentes. Pero había una trampa: antes de que las cosas mejoraran, empeoraban. Dado que la depresión ya conlleva un riesgo de suicidio, empujar a los pacientes a un estado fisiológico que puede representar una depresión más intensa podría conllevar un riesgo inaceptable, lo que hace que la lamotrigina sea un tratamiento insostenible. Aun así, hubo una prueba de concepto.

¿Una nueva dirección para el descubrimiento de fármacos en psiquiatría?

Los hallazgos de Han ya han informado los esfuerzos de descubrimiento de fármacos en enfermedades psiquiátricas. El equipo de Nestler ha identificado un compuesto, la cilopradina, que bloquea el canal Ih y se ha mostrado prometedor en un modelo animal de depresión. Nestler espera adquirir y probar clínicamente el medicamento, una sustancia química patentada que se estudió anteriormente en enfermedades cardiovasculares pero que su fabricante abandonó.

Este enfoque está en línea con un esfuerzo clínico actualmente en curso con un tipo diferente de fármaco, un bloqueador de los canales de potasio llamado ezogabina, que se ha mostrado prometedor en un estudio piloto abierto en personas con depresión. La ezogabina se identificó como parte de un gran esfuerzo financiado por los Institutos Nacionales de Salud en los Estados Unidos (NIH), el cual examinó bibliotecas químicas de medicamentos existentes para descubrir moléculas candidatas con acciones específicas, y evaluarlas en modelos de laboratorio y animales como un posible precursor de ensayos clínicos en humanos. La prueba piloto publicada en 2014 es la culminación de un trabajo que se remonta a 2007, cuando el grupo de Nestler demostró en estudios con animales que un mecanismo prominente de resiliencia natural es la inducción de un subtipo de canal de potasio en el estriado ventral, un área del cerebro relacionada con el procesamiento de recompensas.

La historia de la ezogabina demuestra lo largo y lento que es el descubrimiento de fármacos, y cómo la investigación sobre la resiliencia tiene el potencial de llevarla en una nueva dirección. “La mayoría de los esfuerzos en el desarrollo de fármacos para la depresión en el último medio siglo se han centrado en buscar formas de deshacer los efectos negativos del estrés”, dice Nestler. “Pero según lo que hemos aprendido, tal vez una mejor manera sea buscar nuevas formas de inducir la resiliencia”.

Hasta que se desarrollen estos medicamentos, las terapias conductuales intentan llenar los vacíos en la terapia. En la depresión, la terapia cognitivo-conductual, una forma de terapia de conversación realizada en conjunto con un psicoterapeuta capacitado, ha demostrado ser tan eficaz como los medicamentos antidepresivos en la mayoría de los pacientes. En el trastorno de estrés postraumático (TEPT), los estándares de oro del tratamiento son las intervenciones conductuales: terapia de exposición prolongada, en la que los sobrevivientes vuelven a experimentar repetidamente su evento traumático en entornos seguros, y la terapia de procesamiento cognitivo, una terapia de conversación centrada en desafiar y modificar creencias desadaptativas relacionadas con el trauma.

Kathleen Chard, Ph.D., investigadora de la Administración de Veteranos (VA) y profesora de psiquiatría y neurociencia del comportamiento en la Universidad de Cincinnati, está dirigiendo un gran estudio financiado por VA en varios sitios para tratar de determinar cuál de estas terapias funciona mejor en qué personas, una cuestión pendiente que ha obstaculizado las mejores prácticas. El estudio acaba de finalizar y los datos se están analizando actualmente.

Como director del Centro de Recuperación de Trauma en el Centro Médico de VA de Cincinnati, Chard está interesada en comprender qué hombres y mujeres alistados son más susceptibles a tener una respuesta traumática al servicio militar, y asegurarse de que aquellos que están expuestos al trauma reciban el tratamiento adecuado para ayudar a prevenir una cascada descendente hacia la psicopatología crónica. El tratamiento “correcto” puede ser diferente según la estructura genética de cada uno y las diversas características interpersonales que parecen estar relacionadas con el trastorno de estrés postraumático, como el temperamento, la cultura en la que uno se cría y el entorno en el que se encuentra después de que ocurre el trauma, afirma.

“Creo que tenemos que ser muy cautelosos para adoptar protocolos de resiliencia que en realidad han demostrado ser efectivos en el área en que los estamos usando”, dice Chard. “No sé si podemos decir que un protocolo de resiliencia que sea bueno para los estudiantes de secundaria sea bueno para los oficiales de policía. Tenemos que pensar en la resiliencia como si no fuera una talla única para todos”.

Fuente: www.labxchange.org

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