La supervivencia media de un paciente que tiene metástasis cerebral es de cuatro a seis meses y, ahora, como resultado del concienzudo trabajo de investigación de un equipo de científicos españoles, se ha logrado aumentar su vida hasta los 15,5 meses y sin efectos indeseados, gracias a la administración de silibinina, que se extrae del cardo mariano.

Los autores han testado varios componentes hasta detenerse en la silibinina, una molécula cuya capacidad antitumoral ya se había establecido –aunque no su mecanismo de acción– y que se usa para tratar además otras patologías, como procesos hepáticos.

De esta forma fue recientemente presentada en las páginas de Nature Medicine, la que podría convertirse en la primera terapia dirigida contra las metástasis cerebrales, que ataca el microambiente tumoral.

Capacidad antitumoral de la silibinina

Un equipo dirigido por Manuel Valiente, jefe del Grupo de Metástasis Cerebral del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), ha comprobado en un ensayo preliminar, de uso compasivo, que el fármaco silibinina reduce las metástasis cerebrales sin efectos adversos al dirigirse a unas células clave para establecer un ambiente prometastásico: los astrocitos.

“Hace unos años descubrimos que el cerebro normal, cuando empiezan a llegar las células cancerígenas, es capaz de repeler a la mayoría de ellas. Pero también vimos que había una serie de estas células que contaban con estrategias para esquivar estas defensas del cerebro y, cuando la metástasis era grande (clínicamente diagnosticable), vimos que estaba rodeada de astrocitos”.

Estas observaciones parecían contradictorias, ya que una misma célula parecía capaz de inhibir en un primer momento y luego de ayudar al tumor.

Cirugía y radioterapia frente a la metástasis cerebral

Entre el 10 y el 40 por ciento de los tumores primarios generan metástasis en el cerebro, situación que empeora considerablemente el pronóstico de los pacientes. En la actualidad, muchos casos se siguen tratando con cirugía o radioterapia.

En los últimos años han aparecido algunas alternativas dentro de las terapias dirigidas o la llamada inmunoterapia; no obstante, el porcentaje de pacientes que se pueden beneficiar alcanzan el 20% en el mejor de los casos.

Activación de la vía de STAT3

Con esa idea en mente, el equipo de Valiente empezó a investigar qué ocurría con esos astrocitos y constató que “los de los estadios más avanzados no eran los mismos que los de las fases iniciales de la enfermedad”.

La evaluación del patrón molecular llevó a la identificación de una activación de la vía del gen STAT3, un viejo conocido en el mundo de la oncología. “Solo en los estadios más avanzados de la enfermedad somos capaces de ver astrocitos reactivos que activan la vía STAT3”, apunta el investigador.

“Hemos visto que estos astrocitos tienen dos funciones muy importantes: por una parte, promueven la expansión de macrófagos o microglía, que secretan factores que ayudan al crecimiento del tumor; por otro lado, tienen la capacidad de disminuir la activación de los linfocitos T que llegan al cerebro, que teóricamente podrían matar a las células cancerígenas”, resume Valiente.

El siguiente paso lógico fue intentar cortar esa vía de señalización para que los astrocitos dejen de ayudar al tumor. Así se hizo en un modelo murino (uso de cepas especiales de ratones para estudiar una enfermedad o afección humana, y la manera de prevenirla y tratarla) en el que se bloqueó el STAT3 solo en los astrocitos reactivos, lo que condujo a una disminución de la metástasis.

Finalmente, el equipo de Valiente puso en marcha una aproximación farmacológica, valiéndose de la estrategia de cribado de fármacos METPlatform (desarrollada por ellos mismos), que permite analizar el comportamiento de cientos de compuestos de manera simultánea sobre las células metastásicas que se encuentran en un órgano diana; en este caso, el cerebro.

Entre los compuestos probados de esta forma destacó la silibinina, cuya capacidad antitumoral había sido establecida previamente por Joaquim Bosch, jefe de la Unidad de Cáncer de Pulmón del Instituto Catalán de Oncología (ICO) de Gerona y autor también del estudio que se acaba de publicar en Nature Medicine.

Tasa de respuesta

El ensayo preliminar, que Valiente califica como “muy positivo y bastante sorprendente”, se ha hecho con 18 pacientes con cáncer de pulmón en estadio IV con metástasis en el cerebro. “Se les ha dado silibinina como uso compasivo y tres de ellos que estaban en cuidados paliativos han vuelto a ser candidatos a recibir nuevas líneas de quimioterapia”.

La tasa de respuesta observada fue del 75%; lo cual significa, según el científico, “que el 75% de los pacientes han tenido una reducción local en el cerebro de al menos un 30%”. Estos pacientes se han comparado con una cohorte control tratada en el mismo hospital, apreciándose “un aumento de supervivencia”.

Valiente pondera la investigación en su justa medida: “Esto no significa que podamos curar la metástasis cerebral, sino que mejoramos su manejo y generamos una nueva oportunidad para añadir a lo que ya existe, que desgraciadamente no es mucho”. En este sentido, cree que ya está sobre la mesa “la posibilidad de tratar la metástasis cerebral, algo que durante muchos años no se ha considerado”.

El investigador confía en poder iniciar con el ICO un ensayo clínico más amplio y controlado. Hasta el momento, no han hallado aún la financiación para llevarlo a cabo.

¿Qué es un programa de “uso compasivo”?

Un medicamento que se dispensa es principalmente un tratamiento. No es un experimento, no es un ensayo clínico; se prescribe con la intención de tratar a la persona que necesita una nueva opción terapéutica para controlar mejor su enfermedad.

La gestión de un Programa de Uso Compasivo (PUC) consiste en hacer disponible un medicamento a un grupo de pacientes (a veces a pacientes individuales caso por caso) con una enfermedad crónica o que conlleva una incapacidad grave o cuya enfermedad pone en peligro la vida, y no puede ser tratado satisfactoriamente con un medicamento autorizado.

Los estudios de uso compasivo permiten que los pacientes reciban terapias contra el cáncer que son prometedoras, pero que aún no se han estudiado plenamente o han sido aprobadas; sobre todo cuando no hay otra opción de tratamiento. También se llama ensayo con acceso ampliado.

Un esperanzador avance farmacológico

El hecho de que la silibinina se extraiga del cardo mariano es secundario, según Manuel Valiente, quien afirma que hay muchísimos productos farmacológicos basados en sustancias que están en la naturaleza y que después son sintetizados en los laboratorios con las dosis y seguridad adecuadas para ser suministrados a los pacientes. La circunstancia de obtener una molécula de una planta no implica que esta cure o prevenga una enfermedad, recuerda el investigador.

Joaquim Bosch, agrega que faltan más datos antes de poder incorporar este descubrimiento en la práctica clínica cotidiana; los ensayos científicos con silibinina o fármacos que actúen contra esta diana, “son cruciales para poder poner al alcance de los pacientes esta nueva opción terapéutica”. Y recuerda: “Ya en 2016 hicimos reportar respuestas cerebrales en dos pacientes sin ningún tipo de opción más de tratamiento al recibir silibinina; pero desconocíamos la razón de esta respuesta. Gracias a este nuevo trabajo hemos descubierto su mecanismo de acción a nivel cerebral”.

Fuentes: El Nuevo Diario; Diario Médico

Gamma Knife Center Ecuador: desde hace seis años, a la vanguardia de la radiocirugías cerebrales en nuestro país.